Os seres humanos variam muito em sua capacidade de realizar tarefas psicológicas e físicas, e uma melhor compreensão da base molecular dessa variabilidade contribuiria para importantes objetivos médicos, científicos e práticos, visando aprimorar a saúde e o bem-estar ao longo da vida. Diversos estudos demonstraram associações entre modificações epigenéticas e função cognitiva e resiliência.

O maior estudo realizado até o momento, com mais de 30.000 participantes (dos consórcios CHARGE e COGENT e do UK Biobank), identificou 148 loci independentes com significância genômica associados à função cognitiva geral Heterogeneidade significativa também foi relatada na resposta ao exercício, onde a hereditariedade demonstrou ser responsável por cerca de 50% da variância na resposta da aptidão cardiorrespiratória emúltiplos esforços  contínuos buscam compreender a base molecular da resposta ao treinamento físico.

Além das aplicações em saúde e bem-estar, o condicionamento físico, um indicador-chave da saúde cardiovascular é rotineiramente utilizado em processos de seleção civis e militares para avaliar e aprimorar o potencial e a prontidão de candidatos a funções extremas. Por exemplo, equipes esportivas profissionais realizam eventos para avaliar a prontidão física como parte dos processos seletivos (por exemplo, NFL, NBA e NHL Combine). Da mesma forma, os corpos militares desenvolveram baterias de testes físicos para classificar e avaliar o pessoal da ativa (por exemplo, o Teste de Aptidão Física de Combate do Exército dos EUA (ACFTe o Teste de Prontidão Física da Marinha dos EUA) .

Além disso, manter altos níveis de desempenho ao longo de muitos anos é crucial em carreiras militares e esportivas, e diversos estudos estão focados em desvendar as bases moleculares da aptidão física e da resiliência sustentadas^.

Durante o estudo de três meses, os participantes participaram de até cinco segmentos distintos, nos quais foram coletadas medidas de composição corporal, desempenho cardiopulmonar (VO₂ _máx .), personalidade e comportamento (NEO PI-3) e testes cognitivos (Matrizes Progressivas de Raven, Teste de Classificação de Cartas de Wisconsin (WCST)). Medidas de monitoramento do sono e da atividade diária também foram coletadas ao longo do estudo. Além disso, em cada segmento, os participantes foram submetidos a sessões intensas de ciclismo, a aproximadamente 70% do seu VO₂ _máx ., com duração de 20 minutos. Os testes cognitivos foram realizados antes e depois do exercício para avaliar o impacto do estresse físico.

Durante cada segmento, foram coletadas quatro amostras de sangue intravenosas: uma basal, antes do exercício, e três após o exercício (aproximadamente <5, 10 e 30 min, Figura  1B ). Para cada segmento do estudo, os cadetes foram aleatoriamente designados para três períodos de tempo ao longo do dia para seus eventos de ciclismo/coleta de sangue. Esse cronograma de coleta de sangue é mais representativo da vida cotidiana dos cadetes e leva em consideração as variações do ritmo circadiano. As amostras de sangue foram analisadas utilizando uma abordagem multiômica abrangente, que incluiu metabolômica não direcionada, proteômica não direcionada, sequenciamento de 3’mRNA e metilação de DNA baseada em microarray EPIC. Além desses ensaios multiômicos completos, foram realizados painéis metabólicos direcionados (baseados em iStat) e de citocinas, análises hematológicas e de imunofenotipagem em múltiplas coletas de sangue. Todos os dados moleculares foram curados e anotados conforme descrito na seção 

Métodos . Um total de 50.057 medidas moleculares únicas foram analisadas, incluindo 16.544 regiões gênicas e 16.415 promotores gênicos (metilação de DNA), 16.318 transcritos de mRNA, 139 proteínas não direcionadas, 571 metabólitos não direcionados, 10 biomarcadores metabólicos direcionados, 14 citocinas direcionadas, 38 medidas hematológicas e 8 imunofenotípicas. 

O PhenoMol foi usado para prever o desempenho físico de elite, conforme definido pelo Teste de Aptidão Física de Combate do Exército dos EUA (ACFT). O ACFT é uma pontuação composta e consiste em seis eventos atléticos distintos. Usando o pipeline do PhenoMol, integramos as sub-redes moleculares de cada um desses eventos atléticos em uma rica rede principal para prever o resultado de interesse (Pontuação Total do ACFT). Essa abordagem nos permitiu capturar as redes biológicas associadas aos fenótipos do resultado específico. Fenótipos substitutos também podem ser usados ​​para prever os resultados de interesse, como mostrado na Figura  7.

Figura 1: Medindo a aptidão biológica para atingir uma pontuação de 540+ no Teste de Aptidão Física de Combate do Exército.

Imagem 7. Características do fenótipo substituto do Teste de Aptidão Física de Combate do Exército

Modelos fenotípicos foram gerados por sPLSR para cada um dos seis eventos do ACFT a partir de 140 medidas fenotípicas dos 65 cadetes masculinos de West Point, em seis análises de validação cruzada de cinco partes ( N  = 30). As características selecionadas por sPLSR em 50% ou mais dessas 30 validações cruzadas são agrupadas em quatro categorias e mostradas na Figura  7A , sendo descritas com mais detalhes nos Dados Suplementares  1. A Figura  7B compara os eventos do ACFT previstos com os medidos, utilizando os Modelos Fenotípicos (X pretos) e os modelos PNM Ensemble baseados em ômicas (círculos azuis). Como mostrado nesta figura, o desempenho dos modelos baseados em fenótipo e em ômicas é comparável. Uma análise mais detalhada dos resultados destaca um efeito teto tanto para o Levantamento Terra Máximo quanto para a Flexão de Pernas. A pontuação e a administração do teste limitaram os cadetes a levantar um máximo de 340 libras e realizar 20 repetições na Flexão de Pernas. Os gráficos de pizza na Figura  7B apresentam as contribuições para os modelos fenotípicos por classe de características. A Figura  7C mostra os Pontos Totais ACFT previstos versus medidos para uma dobra de uma execução de análise, onde os modelos fenotípicos (X pretos) e os modelos de conjunto PNM baseados em ômicas (círculos azuis) estão incluídos. O erro quadrático médio (RMSE) da previsão do Total ACFT para os modelos fenotípicos é ligeiramente menor em erro de teste do que os modelos de conjunto PNM baseados em ômicas, com um valor p do teste de Wilcoxon de duas amostras pareadas de postos sinalizados = 2,6E-4.

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• Citação: Alizadeh, A., Graf, J., Misner, M.J. et al. Integration of multiomic and multi-phenotypic data identifies biological pathways associated with physical fitness. Commun Biol 9, 464 (2026)
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